ABILIFY
Composition qualitative et quantitative:
Abilify 10 mg: Chaque comprimé contient 10 mg d'aripiprazole.
Abilify 15 mg: Chaque comprimé contient 15 mg d'aripiprazole.
Abilify 30 mg: Chaque comprimé contient 30 mg d'aripiprazole.
Pour les excipients: cf. rubrique "Liste des excipients".
Forme pharmaceutique:
Comprimé.
Abilify 10 mg: Les comprimés sont rectangulaires et roses, gravés A-008
et 10 sur un côté.
Abilify 15 mg: Les comprimés sont ronds et jaunes, gravés A-009 et 15
sur un côté.
Abilify 30 mg: Les comprimés sont ronds et roses, gravés A-011 et 30 sur
un côté.
Indications thérapeutiques:
Abilify est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.
Posologie et mode d'administration:
Voie orale.
La posologie initiale recommandée d'Abilify est de 10 ou 15 mg/jour avec
une posologie d'entretien de 15 mg/jour en une seule prise, pendant ou
en dehors des repas.
Abilify est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30
mg/jour. Une augmentation de l'efficacité pour des doses supérieures à
la dose quotidienne recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée,
toutefois certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée.
La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
Enfants et adolescents.
Abilify n'a pas été étudié chez les sujets de moins de 18 ans.
Insuffisants hépatiques: aucune adaptation posologique n'est requise
chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à
modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère,
les données disponibles sont insuffisantes pour établir des
recommandations.
L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients.
Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut être utilisée avec
précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
sévère (cf. "Propriétés pharmacocinétiques").
Insuffisants rénaux: aucune adaptation posologique n'est requise chez
les patients atteints d'une insuffisance rénale.
Patients âgés.
L'efficacité d'Abilify dans le traitement de la schizophrénie chez les
patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une
sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus
faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient.
Sexe.
Aucune adaptation posologique n'est requise chez la femme par rapport à
l'homme (cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Fumeurs.
Aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs compte tenu
du métabolisme d'Abilify (cf. rubrique "Interactions").
Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4
ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être
réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose
d'aripiprazole doit alors être augmentée. Lors de l'administration
concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose
d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est
arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être ramenée à la posologie
recommandée (cf. rubrique "Interactions").
Contre-indications:
Abilify est contre-indiqué chez les patients présentant une
hypersensibilité à l'aripiprazole ou à l'un des excipients.
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi:
Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique
du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines.
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette
période.
Dyskinésie tardive: dans les études cliniques de durée inférieure ou
égale à un an, menées préalablement à la mise sur le marché, les cas
rapportés de dyskinésie survenue au cours du traitement par
l'aripiprazole ont été peu fréquents. En cas d'apparition de signes et
de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par Abilify,
la réduction de la dose voir l'arrêt du traitement doivent être
envisagés. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même
survenir après l'arrêt du traitement.
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN): le SMN est un syndrome
potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans
les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, de
rares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par
l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la
rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes
d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression
artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque).
Peuvent s'ajouter des signes tels que élévation des CPK, myoglobinurie
(rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë.
Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN,
tous les médicaments antipsychotiques y compris Abilify doivent être
arrêtés.
Convulsions: dans les études cliniques menées préalablement à la mise
sur le marché, des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au
cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole
doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents
de convulsions ou présentant une pathologie comportant des convulsions
associées.
Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence.
Augmentation de la mortalité: dans trois études cliniques aripiprazole
contrôlées versus placebo (n = 938; age moyen: 82,4 ans; intervalle: 56
- 99 ans), chez des patients âgés présentant un état psychotique associé
à une maladie d'Alzheimer, les patients traités par aripiprazole ont eu
un risque de mortalité plus élevé comparativement au placebo.
L'incidence des décès dans le groupe des patients traités par
aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupe placebo. Bien
que les causes de décès étaient variées, la plupart de ces décès
semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple
insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par
exemple pneumonie).
Evénements indésirables cérébrovasculaires: dans ces mêmes études
cliniques, des événements indésirables cérébrovasculaires (par exemple
accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont
certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez ces patients (age
moyen: 84 ans; intervalle: 78 - 88 ans). Dans ces études, les événements
indésirables cérébrovasculaires ont été rapportés chez 1,3 % des
patients traités par aripiprazole comparativement à 0,6 % des patients
traités par placebo. Cette différence n'était pas statistiquement
significative. Néanmoins, dans l'étude à dose fixe, un effet
dose-dépendant significatif a été observé dans la survenue des
événements indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par
aripiprazole.
Abilify n'est pas autorisé dans le traitement des états psychotiques
associés à une démence.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction:
Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques,
l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs.
Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système
nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec
l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des effets
secondaires qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, telle que la
sédation (cf. rubrique "Effets indésirables").
Interactions potentielles ayant un effet sur Abilify.
La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acide
gastrique, réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet
n'est pas considéré comme cliniquement significatif. L'aripiprazole est
métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et
CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation
posologique n'est requise chez les fumeurs.
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur
puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107
%, alors que la Cmax était inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite
actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 %
et 47 %. La dose prescrite d'Abilify doit être réduite de moitié environ
lors de l'administration concomitante d'Abilify avec la quinidine.
D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxétine et la
paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par
conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent. Dans une étude
clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4
(le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole
respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole
ont été augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les
métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs
puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus
élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du
CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres
inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Abilify n'est envisagée que si les
bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose
prescrite d'Abilify doit être réduite de moitié environ lors de
l'administration concomitante d'Abilify avec le kétoconazole. D'autres
inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les
antiprotéases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par
conséquent, les mêmes réductions de dose sont recommandées. A l'arrêt du
traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' Abilify
doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du
traitement concomitant. Lors de l'administration concomitante de
carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes
géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminuées
respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg)
administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax
et de l'ASC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69
% et 71 % lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine,
comparativement à l'aripiprazole administré seul.
La dose d'Abilify doit être multipliée par deux lorsqu'Abilify est
co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du
CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital,
primidone, efavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles
d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes
augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement de
l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'Abilify doit être ramenée à la
posologie recommandée.
Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des
concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était
administré de manière concomitante à l'aripiprazole.
Effets potentiels d'Abilify sur les autres médicaments.
Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à 30
mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats
du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-methoxymorphinane), du 2C9
(warfarine), du 2C19 (omeprazole) et du 3A4 (dextromethorphane). De
plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas démontré de
potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par
conséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine
d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant
ces enzymes.
Grossesse et allaitement:
Grossesse.
Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée avec l'aripiprazole
chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure
une toxicité potentielle sur le développement (cf. rubrique "Données de
sécurité pré-cliniques"). Les patientes doivent être averties de la
nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de
grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison
d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des
interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal,
le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si
le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le
foetus.
Allaitement.
Chez la rate traitée en cours de lactation, l'aripirazole est excrété
dans le lait. On ignore si l'aripiprazole est excrété dans le lait chez
la femme. L'allaitement doit donc être déconseillé aux patientes en
cours de traitement par l'aripiprazole.
Effets indésirables:
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥
1/100) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets
indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*):
Affections psychiatriques.
Fréquent (> 1/100, < 1/10): insomnie, impatience.
Affections du système nerveux.
Fréquent (> 1/100, < 1/10): céphalée, étourdissement, akathisie,
somnolence/sédation, tremblement.
Affections oculaires.
Fréquent (> 1/100, < 1/10): trouble de la vision.
Affections cardiaques.
Peu fréquent (> 1/1.000, < 1/100): tachycardie*.
Affections vasculaires.
Peu fréquent (> 1/1.000, < 1/100): hypotension orthostatique*.
Affections gastro-intestinales.
Fréquent (> 1/100, < 1/10): nausées, vomissements, dyspepsie,
constipation.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration.
Fréquent (> 1/100, < 1/10): asthénie/fatigue.
Symptômes extrapyramidaux: dans une étude clinique contrôlée long terme
de 52 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant
parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus
faible chez les patients traités par l’aripiprazole (25,8 %)
comparativement aux patients traités par l’halopéridol (57,3 %). Dans
une étude clinique long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo,
l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les
patients traités par l’aripiprazole et de 13,1 % chez les patients
traités par le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée long
terme de 26 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de
14,8 % chez les patients traités par l’aripiprazole et de 15,1 % chez
les patients traités par l’olanzapine.
Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètres
biologiques standards pouvant être cliniquement significatives, il n’a
pas été observé de différence importante de leur état clinique entre le
groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des élévations des CPK
(créatine-phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques,
ont été observées chez 3,9 % des patients traités par l’aripiprazole et
chez 3,6 % des patients traités par le placebo.
Autres données.
Des effets indésirables connus pour être associés aux traitements
antipsychotiques ont également été rapportés au cours du traitement par
l’aripiprazole (syndrome malin des neuroleptiques, dyskinésies tardives
et convulsions), effets indésirables cérébrovasculaires et augmentation
de la mortalité chez les patients souffrant de démence, hyperglycémie et
diabète.
Effets indésirables rapportés après la commercialisation.
Les événements indésirables suivants ont également été rapportés, très
rarement, après la commercialisation (les fréquences calculées sont
basées sur une estimation du nombre de patients exposés):
Surdosage:
Dans les études cliniques, les surdosages aigus, accidentels ou
intentionnels, avec l'aripiprazole à des doses allant jusqu'à 1.080 mg
ont été rapportés chez les patients, sans issue fatale. Les signes et
symptômes qui ont été observés dans les surdosages avec l'aripiprazole
comprenaient nausées, vomissements, asthénie, diarrhée et somnolence.
Après la commercialisation, les signes et symptômes cliniques rapportés,
potentiellement importants, qui ont été observés chez les patients
adultes ayant eu un surdosage avec l'aripiprazole seul, à des doses
allant jusqu'à 1.260 mg, comprenaient une léthargie, une augmentation de
la pression artérielle, une somnolence, une tachycardie et des
vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels avec
l'aripiprazole seul (à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été
rapportés chez des enfants. Les signes et symptômes cliniques
potentiellement graves qui ont été rapportés comprenaient des symptômes
extrapyramidaux et une perte de connaissance transitoire.
La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par
le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une
ventilation, et par la prise en charge des symptômes. La possibilité
d'une intoxication polymédicamenteuse doit être envisagée. Par
conséquent, une surveillance cardiovasculaire doit être instaurée
immédiatement et doit comprendre un enregistrement de
l'électrocardiogramme en continu pour déceler d'éventuelles arythmies.
Après tout surdosage confirmé ou suspecté avec l'aripiprazole, une
surveillance médicale étroite et cardiovasculaire doivent être
poursuivies jusqu'à la guérison du patient.
L'administration de 50 g de charbon activé, une heure après
l'administration d'aripiprazole, a diminué la Cmax de l'aripiprazole
d'environ 41 % et l'ASC d'environ 51 %, ce qui suggère que le charbon
peut être efficace pour le traitement du surdosage. Bien qu'il n'y ait
pas d'information concernant l'intérêt de l'hémodialyse dans le
traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que
l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque
l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.
Propriétés pharmacologiques:
PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES.
Classe pharmacothérapeutique: antipsychotique, code ATC: N05 AX12.
L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie pourrait être du à
l'association de son activité agoniste partiel sur le récepteur
dopaminergique D2 et sérotoninergique 5-HT1a et de son activité
antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT2. L'aripiprazole a
montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux
d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des
modèles animaux d'hypoactivité dopaminergique. L'aripipirazole a montré
une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et
D3, sérotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour les
récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7,
α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré
une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas
d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction
avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et
sérotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de
l'aripiprazole.
Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le
volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées
en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a
entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride
(un ligand spécifique du récepteur D2/D3) au niveau du noyau caudé et du
putamen.
Informations complémentaires sur les études cliniques.
Schizophrénie: dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées
versus placebo portant sur 1.228 patients schizophrènes présentant des
symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une amélioration
significativement plus importante des symptômes psychotiques
comparativement au placebo.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, Abilify a
démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long
cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, le pourcentage de
patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitement à 52
semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % et
halopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminés
l'étude était significativement plus élevé chez les patients sous
aripiprazole (43 %) que chez les patients sous halopéridol (30 %).
Les scores des échelles utilisées comme critères secondaires, comprenant
l'échelle PANSS et l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg
(MADRS), ont montré une amélioration sous aripiprazole significativement
plus importante que sous halopéridol. Dans une étude contrôlée versus
placebo de 26 semaines chez des patients schizophrènes stabilisés, la
réduction du taux de rechute a été significativement plus importante
dans le groupe aripiprazole (34 %) par rapport au groupe placebo (57 %).
Prise de poids: dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas
provoqué de prise de poids cliniquement significative. Dans une étude
internationale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée versus
olanzapine, ayant porté sur 314 patients schizophrènes et dont le
critère principal était la prise de poids, les patients ayant eu une
prise de poids d'au moins 7 % (c'est à dire une prise de poids d'au
moins 5,6 kg pour un poids moyen à l'inclusion d'environ 80,5 kg)
étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole (N = 18, ou
13 % des patients évaluables), comparativement à l'olanzapine (N = 45,
ou 33 % des patients évaluables).
PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES.
Absorption.
L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les
3 - 5 heures après administration. L'aripiprazole subit un métabolisme
pré-systémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est
de 87 %. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la
pharmacocinétique de l'aripiprazole.
Distribution.
L'aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volume
apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution
extravasculaire importante. Aux concentrations thérapeutiques,
l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux
protéines plasmatiques, et principalement à l'albumine.
Métabolisme.
L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par
trois voies de biotransformation: la déhydrogénation, l'hydroxylation et
la N-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et
CYP2D6 sont responsables de la déhydrogénation et de l'hydroxylation de
l'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4.
L'aripiprazole est la principale entité présente dans la circulation
systémique. A l'état d'équilibre, le métabolite actif, le
déhydro-aripiprazole, représente environ 40 % de l'ASC de l'aripiprazole
dans le plasma.
Elimination.
La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75
heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures
chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.
La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg,
et est principalement hépatique. Après administration orale unique de
14C-aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été
retrouvée dans les urines et environ 60 % dans les selles. Moins de 1 %
d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et
approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans les selles.
Pharmacocinétique dans les populations particulières.
Patients âgés.
La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les
sujets âgés sains et les sujets adultes lus jeunes. De même, aucun effet
détectable lié à l'âge n'a été trouvé lors d'une analyse
pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
Sexe.
La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les
sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun
effet détectable lié au sexe n'a été trouvé lors d'une analyse
pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
Fumeurs et origine ethnique.
L'analyse de population n'a pas révélé de différence cliniquement
significative liée à l'origine ethnique ou d'effet lié au tabac sur la
pharmacocinétique de l'aripiprazole.
Insuffisants rénaux.
Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du
déhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.
Insuffisants hépatiques.
Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose
hépatique de différents degrés (Child-Pugh Classes A, B, et C) n'a pas
montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la
pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole.
Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose
du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur
capacité métabolique.
DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUES.
Les données de sécurité précliniques n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme sur la base des études standards de sécurité
pharmacologique, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité, de
carcinogénicité et de toxicité de la reproduction.
Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à
des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à
l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient
limités ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets
comprenaient une toxicité corticosurrénalienne dose-dépendante
(accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules
parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pour des doses allant
de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 14 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à
la dose maximale recommandée chez l'homme) et une augmentation des
carcinomes corticosurrénaliens et des complexes adénomes/carcinomes
corticosurrénaliens chez la rate pour une dose à 60 mg/kg/jour (14 fois
l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez
l'homme). De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à
la précipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de
l'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée
de doses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à
l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme ou 16 à
81 fois la dose maximale recommandée chez l'homme exprimée en mg/m²).
Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites
hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte
proposée, 30 mg par jour, étaient inférieurs ou égales à 6 % des
concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude
de 39 semaines et étaient bien en deçà (6 %) de leurs limites de
solubilité in vitro. L'aripiprazole a été considéré non génotoxique sur
la base des résultats d'une batterie d'études standards de génotoxicité.
L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité
de la reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un
retard dose-dépendant de l'ossification foetale et d'éventuels effets
tératogènes, a été observée chez les rats pour des doses correspondant à
une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins
pour des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC
moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez
l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à
celles responsable de la toxicité sur le développement.
Liste des excipients:
Lactose monohydraté — Amidon de maïs — Cellulose microcristalline —
Hydroxypropylcellulose — Stéarate de magnésium — Oxyde ferrique rouge
E172 (10 mg et 30 mg) — Oxyde ferrique jaune E172 (15 mg).
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